Экшен, продолжающий развивать научно-фантастический сюжет на тему вирусов, созданных человеком. Герой из первой части, Алекс Мерсер, отныне становится главным врагов человечества. Теперь игроки смогут управлять военным Джеймсом Хеллером, семья которого погибла от эпидемии в Нью-Йорке. По иронии судьбы, смертоносный вирус, поразивший близких героя, создал именно Алекс Мерсер. Чтобы ему отомстить, Хеллер идет на крайние меры и обращается в мутанта. Город в игре делится на 3 зоны, противники станут умнее и рее, а всеобщая атмосфера хаоса накроет с головой.
